{"id":297,"date":"2017-08-04T15:03:46","date_gmt":"2017-08-04T15:03:46","guid":{"rendered":"https:\/\/qfmweb.wordpress.com\/?page_id=297"},"modified":"2017-08-04T15:03:46","modified_gmt":"2017-08-04T15:03:46","slug":"bioimpact","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/qfm.uc.pt\/index.html\/projetos\/bioimpact\/","title":{"rendered":"Impacto Bioqu\u00edmico de Agentes Anticancer\u00edgenos de Platina e Pal\u00e1dio – BioIMPACT"},"content":{"rendered":"

Apesar de a cisplatina ser um dos f\u00e1rmacos anticancer\u00edgenos mais usados em todo o mundo, desde a sua descoberta nos anos sessenta, os seus graves efeitos secund\u00e1rios e resist\u00eancia adquirida conduziram \u00e0 busca de agentes de Pt(II) e Pd(II) de nova gera\u00e7\u00e3o, tais como quelatos polinucleares com poliaminas com ligandos \u201cponte\u201d, visando uma maior efic\u00e1cia antitumoral e uma menor toxicidade. Estes compostos actuam atrav\u00e9s de liga\u00e7\u00f5es covalentes ao DNA (o principal alvo terap\u00eautico) mediante interac\u00e7\u00f5es n\u00e3o acess\u00edveis aos f\u00e1rmacos de platina convencionais, induzindo um efeito acrescido. Por\u00e9m, os mecanismos subjacentes a esta actividade s\u00e3o desconhecidos a n\u00edvel molecular, o que refor\u00e7a a import\u00e2ncia de estabelecer uma rela\u00e7\u00e3o entre as prefer\u00eancias estruturais\/conformacionais destes sistemas com a sua actividade antitumoral e impacto bioqu\u00edmico.
\nO IP e elementos da equipa (QFM-UC) t\u00eam estado envolvidos no estudo de complexos polinucleares de Pt e Pd derivados da cisplatina contendo aminas alif\u00e1ticas (ex. putrescina, espermidina e espermina, tamb\u00e9m investigadas pela equipa), com vista \u00e0 sua caracteriza\u00e7\u00e3o conformacional e determina\u00e7\u00e3o da actividade anticancer\u00edgena em linhas celulares neopl\u00e1sicas humanas. Esta actividade foi desenvolvida no \u00e2mbito de diversos projectos: PBIC\/C\/QUI\/2219\/95 (LABC como IP); POCTI\/33199\/QUI\/00 (MPM como IP), POCTI\/QUI\/47256\/2002 (MPM como IP), PTDC\/QUI\/66701\/2006 (MPM como IP); POCI\/SAU-BEB\/66896\/2006; Ac\u00e7\u00f5es Europeias COST 922 BM1401 (http:\/\/bit.ly\/1vTAp8A); Programa EU\/IHP – ISIS Neutrons (MPM e LABC como IP\u00b4s de grupo). Assim, foram estabelecidas Rela\u00e7\u00f5es Estrutura-Actividade (REA\u00b4s) para estes sistemas, tendo sido obtidos resultados promissores para um quelato de Pd(II). O projecto agora proposto \u00e9 assim uma continua\u00e7\u00e3o natural desta linha de investiga\u00e7\u00e3o, com o objectivo de alargar a informa\u00e7\u00e3o j\u00e1 obtida sobre este tipo de complexos met\u00e1licos ao seu perfil farmacocin\u00e9tico e farmacodin\u00e2mico, com especial aten\u00e7\u00e3o a: (i) biodisponibilidade em c\u00e9lulas e tecidos; (iii) efeitos cito- e histol\u00f3gicos; (iii) altera\u00e7\u00f5es metab\u00f3licas induzidas.
\nForam escolhidas v\u00e1rias metodologias como as mais apropriadas para atingir os objectivos propostos: espectroscopia vibracional (Raman, Infravermelho com Transformadas de Fourier (FTIR), Dispers\u00e3o Inel\u00e1stica de Neutr\u00f5es (INS)) e Extended X-ray Absorption Fine Structure (EXAFS) com fonte de sincrotr\u00e3o, para uma rigorosa caracteriza\u00e7\u00e3o da esfera de coordena\u00e7\u00e3o do metal nos complexos e respectivos aductos com o DNA. Quantifica\u00e7\u00e3o da concentra\u00e7\u00e3o intracelular dos complexos por LC-MS\/MS (cromatografia de l\u00edquidos\/espectrometria de massa), e determina\u00e7\u00e3o da sua biodisponibilidade mediante t\u00e9cnicas de absor\u00e7\u00e3o at\u00f3mica e contagem por cintila\u00e7\u00e3o. Microespectroscopias de Raman e de infravermelho com radia\u00e7\u00e3o de sincrotr\u00e3o (SR-IRMS), originando imagens qu\u00edmicas 3D de c\u00e9lulas vivas, para avalia\u00e7\u00e3o da biodistribui\u00e7\u00e3o e altera\u00e7\u00f5es metab\u00f3licas. Trata-se de t\u00e9cnicas de excel\u00eancia para a obten\u00e7\u00e3o de imagens de alta resolu\u00e7\u00e3o ao n\u00edvel celular (e sub-celular), especialmente \u00fateis em an\u00e1lises cito- e histopatol\u00f3gicas ap\u00f3s administra\u00e7\u00e3o da droga. Espectroscopia de Resson\u00e2ncia Magn\u00e9tica Nuclear de l\u00edquidos (1<\/sup>H e 31<\/sup>P) e por rota\u00e7\u00e3o segundo o \u00e2ngulo m\u00e1gico (HRMAS RMN), para analisar extractos celulares e avaliar o impacto dos agentes investigados sobre o metabolismo intracelular, respectivamente. A caracteriza\u00e7\u00e3o por RMN de combina\u00e7\u00f5es seleccionadas quelato\/linha celular fornecer\u00e1 informa\u00e7\u00e3o espec\u00edfica sobre os metabolitos afectados. Ensaios pr\u00e9-cl\u00ednicos ex vivo e in vivo para determina\u00e7\u00e3o da capacidade antitumoral dos complexos e das modifica\u00e7\u00f5es histol\u00f3gicas induzidas, utilizando a membrana corioalant\u00f3ica (CAM) como modelo de crescimento tumoral, e xenoenxertos de c\u00e9lulas cancer\u00edgenas humanas em ratinho. O efeito de compostos antioxidantes da dieta sobre a actividade deste tipo de agentes quimioterap\u00eauticos ser\u00e1 ainda avaliada.
\nEm suma, o presente projecto pretende colmatar a lacuna existente entre a actividade anticancer\u00edgena medida para complexos de poliaminas com Pt(II) e Pd(II) (com base em REA\u00b4s previamente estabelecidas) e a sua biodistribui\u00e7\u00e3o e impacto bioqu\u00edmico (metab\u00f3lico e histol\u00f3gico). Ser\u00e1 ainda investigado o efeito de compostos antioxidantes presentes na dieta sobre a farmacodin\u00e2mica dos quelatos, para uma melhor compreens\u00e3o da influ\u00eancia da dieta quotidiana na interven\u00e7\u00e3o quimioterap\u00eautica. Para o \u00eaxito deste projecto multidisciplinar contribuir\u00e1 a reconhecida experi\u00eancia dos elementos da equipa nas diferentes t\u00e9cnicas a serem utilizadas, numa colabora\u00e7\u00e3o estreita entre seis institui\u00e7\u00f5es de reconhecido m\u00e9rito cient\u00edfico (nacionais e internacionais).<\/p>\n

Estado<\/b>
\nTerminado
\nPer\u00edodo<\/b>
\n2016 a 2019
\nFinanciamento<\/b>
\n198.690,00 \u20ac
\nC\u00f3digo do projecto<\/b>
\nPTDC\/QEQ-MED\/1890\/2014
\nEntidade Financiadora<\/b>
\nFunda\u00e7\u00e3o para a Ci\u00eancia e Tecnologia (FCT), Portugal<\/p>\n

Membros<\/b>
\nMaria Paula Matos Marques Catarro<\/a>\u00a0(Investigador respons\u00e1vel)
\nLu\u00eds Alberto Esteves Batista de Carvalho<\/a>
\nAna Margarida Amado Roque Batista
\nAna L\u00facia Marques Batista de Carvalho<\/a>
\nAdriana Maria Pires Mamede<\/a><\/p>\n

Publica\u00e7\u00f5es<\/b>
\nImpact of the Pd2<\/sub>Spermine Chelate on Osteosarcoma Metabolism: an NMR Metabolomics Study<\/a>
\nI. Lamego, M.P.M. Marques, I.F. Duarte, A.S. Martins, H. Oliveira e A.M. Gil
\nJournal of Proteome Research\u00a016<\/strong>, 1773-1783 (2017)<\/p>\n

Intracellular Water \u2013 an Overlooked Drug Target? Cisplatin\u00b4s Impact in Cancer Cells Probed by Neutrons<\/a>
\nM.P.M. Marques, A.L.M. Batista de Carvalho, V. Garcia-Sakai, L. Hatter e L.A.E. Batista de Carvalho
\nPhysical Chemistry Chemical Physics\u00a019<\/b>, 2702-2713 (2017)<\/p>\n

Anti-invasive and Anti-proliferative Synergism Between Docetaxel and a Polynuclear Pd-Spermine Agent<\/a>
\nA.L.M. Batista de Carvalho, P.S.C. Medeiros, F.M. Costa, V.P. Ribeiro, J.B. Sousa, C. Diniz e M.P.M. Marques
\nPLoS ONE\u00a011<\/strong>, e0167218 (2016).<\/p>\n

Chemotherapeutic Response to Cisplatin-like Drugs in Human Breast Cancer Cells Probed by Vibrational Microspectroscopy<\/a>
\nA.L.M. Batista de Carvalho, M. Pilling, P. Gardner, J. Doherty, G. Cinque, K. Wehbe, C. Kelley, L.A.E. Batista de Carvalho, M.P.M. Marques
\nFaraday Discussions\u00a0187<\/strong>, 273-298 (2016)<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Apesar de a cisplatina ser um dos f\u00e1rmacos anticancer\u00edgenos mais usados em todo o mundo, desde a sua descoberta nos anos sessenta, os seus graves efeitos secund\u00e1rios e resist\u00eancia adquirida conduziram \u00e0 busca de agentes de Pt(II) e Pd(II) de nova gera\u00e7\u00e3o, tais como quelatos polinucleares com poliaminas com ligandos \u201cponte\u201d, visando uma maior efic\u00e1cia […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"parent":178,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"footnotes":""},"class_list":["post-297","page","type-page","status-publish","hentry"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/qfm.uc.pt\/index.html\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/297","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/qfm.uc.pt\/index.html\/wp-json\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/qfm.uc.pt\/index.html\/wp-json\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/qfm.uc.pt\/index.html\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/qfm.uc.pt\/index.html\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=297"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/qfm.uc.pt\/index.html\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/297\/revisions"}],"up":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/qfm.uc.pt\/index.html\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/178"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/qfm.uc.pt\/index.html\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=297"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}