Desde a descoberta das propriedades antitumurais da cisplatina (cis-Pt(Cl2(NH3)2) por Rosenberg, os complexos planares-quadrados de platina(II) e paládio(II) têm vindo a tornar-se cada vez mais importantes no desenvolvimento de novos agentes anticancerígenos. Em particular, os quelatos de Pt(II) com poliaminas têm sido, nos últimos anos, alvo de investigação intensa, graças ao seu elevado efeito citotóxico relativamente às drogas actualmente em uso clínico. De facto, muitos destes complexos de Pt(II) de segunda geração originam aductos com o ADN contendo ligações cruzadas a longa distância “intra-“ e “interstrand” que não são acessíveis aos agentes convencionais de Pt(II). A capacidade citotóxica destes quelatos contendo “pontes” de poliaminas mostrou-se ainda fortemente dependente das suas características estruturais, o que torna esta série de compostos merecedora de estudo, através de uma síntese cuidadosamente planeada de modo a verificar o efeito de alterações estruturais específicas sobre as suas propriedades anticancerígenas.
O projecto actual pretende estudar novos complexos polinucleares de Pd(II) com poliaminas biogénicas (putrescina (H2N(CH2)4NH2), espermidina (H2N(CH2)3NH(CH2)4NH2) e espermina (H2N(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2)) – diferindo na geometria e no tipo de coordenação – em duas vertentes paralelas: a) determinação das suas características estruturais e reactividade frente aos processos de hidrólise e de interacção com oligopeptídeos e oligonucleotídeos; b) estudo da sua distribuição na célula, em função da concentração e tempo de exposição à droga.
Os métodos usados serão: espectroscopia vibrational; cálculos teóricos utilizando metodologias quânticas, clássicas e híbridas; cristalografia; técnicas electroquímicas; experiências de determinação de citotoxicidade. As preferências estruturais dos complexos serão determinadas por cristalografia e espectroscopia vibracional – FTIR, Raman e INS (dispersão inelástica de neutrões) – associada a cálculos de mecânica quântica. A interacção destes novos compostos com o ADN será também estudada – por Raman convencional e SERS – tal como a sua distribuição e efeito na célula – através da observação da célula na ausência e presença dos complexos. Cálculos teóricos serão também utilizados na investigação de processos de formação de adutos com ADN. As experiências electroquímicas permitirão uma melhor compreensão do comportamento in vivo dos compostos em estudo. As suas propriedades anti-proliferativas e citotóxicas face a distintas linhas celulares humanas serão simultaneamente verificadas, e os respectivos mecanismos de acção investigados, comparando-se os resultados obtidos com os correspondentes a complexos homólogos de Pt(II) e a agentes quimioterapêuticos em uso clínico. A influência na actividade anticancerígena de factores como a natureza do metal (Pt/Pd), o tamanho da “ponte” de poliamina e o tipo de coordenação será avaliada usando a técnica quimiométrica exploratória denominada Planeamento Factorial de Dois Níveis. As alterações nos parâmetros calculados e experimentais em função dos factores anteriores serão analisadas usando técnicas quimiométricas multivariadas. A relação estrutura-actividade será obtida por diferentes métodos de regressão: Regressão Linear Múltipla (MLR), Regressão por Componentes Principais (PCR) e Mínimos Quadrados Parciais (PLS).
O objectivo final do presente estudo é pois o desenvolvimento de novos agentes anti-cancerígenos, apresentando uma maior actividade citotóxica, se possível selectiva, e uma eficácia terapêutica optimizada, mesmo em linhas celulares resistentes às drogas actualmente em uso. O trabalho agora proposto constitui uma sequência natural dos estudos levados a cabo pelos elementos da equipa em poliaminas e seus quelatos de Pt(II) (POCTI/33199/QUI/00 e POCTI/QUI/47256/02).
Estado
Terminado
Período
2009 to 2012
Financiamento
149.989,00 €
Código do projecto
PTDC/QUI/66701/2006
Entidade financiadora
Portuguese Foundation for Science and Technology (FCT), Portugal
Membros
Maria Paula Matos Marques Catarro (Principal Investigator)
Luís Alberto Esteves Batista de Carvalho
Ana Margarida Amado Roque Batista
Ana Lúcia Marques Batista de Carvalho
Publicações